Selank

Ein in Russland entwickeltes synthetisches Heptapeptid, in Russland als Anxiolytikum registriert — mit konsistenten Tierdaten und kleinen Humanstudien, jedoch ohne unabhängige Replikation außerhalb russischer Forschungsgruppen

🧑🐀 Beide

Vollständiger Name: Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro)
Klasse: Synthetisches Heptapeptid; Tuftsin-Analogon mit C-terminalem Pro-Gly-Pro-Stabilisator
Molekulargewicht: ~863,0 g/mol
CAS-Nummer: 129954-34-3
Sequenz: Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
Erstmals synthetisiert: 1990er Jahre, Institut für Molekulargenetik und Sakussow-Forschungsinstitut für Pharmakologie, Russische Akademie der Wissenschaften
Regulatorischer Status: In Russland registriertes verschreibungspflichtiges Anxiolytikum (Nasensprayformulierung). Nicht für die medizinische Anwendung in den USA, der EU, dem Vereinigten Königreich, Australien, Kanada oder einer anderen westlichen Jurisdiktion zugelassen.

Was es ist

Selank ist ein synthetisches Heptapeptid, das in den 1990er Jahren in Russland am Institut für Molekulargenetik und am Sakussow-Forschungsinstitut für Pharmakologie entwickelt wurde. Es basiert auf Tuftsin, einem natürlichen Tetrapeptid (Thr-Lys-Pro-Arg) mit immunmodulierender Aktivität, das am C-Terminus mit Pro-Gly-Pro verlängert wurde, um enzymatischem Abbau zu widerstehen und die Wirkdauer zu verlängern. Das Ergebnis ist ein Molekül mit sowohl immunmodulierenden als auch zentralnervösen Wirkungen. In Russland ist Selank als verschreibungspflichtiges Anxiolytikum-Nasenspray bei generalisierter Angststörung und Neurasthenie registriert. Außerhalb Russlands hat es keinen regulatorischen Status — es ist nicht in den USA, der EU, dem Vereinigten Königreich, Australien oder Kanada zugelassen und zirkuliert auf Graumärkten als Research Chemical.

Wie es wirkt

Selank wirkt über mehrere sich überlappende Systeme. Der am besten belegte Mechanismus ist die allosterische Modulation von GABA-A-Rezeptoren in Kombination mit Veränderungen der GABA-Rezeptor-Genexpression — was in Nagetiermodellen anxiolytische Effekte erzeugt, ohne die Sedierung oder Abhängigkeit, wie sie bei klassischen Benzodiazepinen beobachtet werden. Die Entwickler führen dies auf ein distinktes Subeinheiten-Expressionsprofil zurück, wobei diese Behauptung von denselben Gruppen stammt, die die Substanz entwickelt haben, und nicht unabhängig verifiziert wurde. Ein zweiter Signalweg betrifft das enkephalinerge System: Bei Patienten mit GAD wurde eine reduzierte Halbwertszeit von Leucin-Enkephalin festgestellt, die Selank teilweise normalisierte. Selank reguliert zudem BDNF im Hippocampus der Ratte hoch und moduliert den Serotonin- und Noradrenalin-Stoffwechsel in mehreren Hirnregionen, was auf nootropische Effekte zusätzlich zu seinem anxiolytischen Profil hindeutet. Wie diese Mechanismen auf das menschliche Gehirn übertragbar sind, ist nicht etabliert.

Was die Forschung zeigt

Die Tierliteratur zu Selank ist umfangreich und konsistent. Die Humanevidenz besteht aus einer kleinen Zahl klinischer Studien russischer Forschungsgruppen, die größtenteils in russischsprachigen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden; einige verfügen über englische Abstracts in PubMed. Keine wurde außerhalb Russlands unabhängig repliziert. Die folgenden Befunde sind mit diesem Kontext im Hinterkopf zu lesen.

Zozulia et al. (2008) — Klinische Studie bei generalisierter Angststörung und Neurasthenie

Zozulia A.A. et al., 2008, Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 🧑 Menschen (klinische Studie, Russland)

Zweiundsechzig Patienten mit GAD oder Neurasthenie: 30 erhielten Selank (intranasal, 400 mcg zweimal täglich, 14 Tage); 32 erhielten Medazepam (Benzodiazepin-Vergleichssubstanz). Die Angst wurde mit den Hamilton-, Zung- und CGI-Skalen gemessen.

Beide Medikamente reduzierten die Angstwerte vergleichbar. Selank zeigte zusätzlich antiasthenische und leicht psychostimulierende Effekte, die bei Medazepam fehlten, ohne die für Benzodiazepine typische Sedierung oder Rebound-Angst. Eine biologische Subuntersuchung fand zu Studienbeginn eine reduzierte Halbwertszeit von Leucin-Enkephalin, die sich unter Selank verbesserte und mit der Symptomverbesserung korrelierte.

Einschränkungen: Monozentrische Studie mit 62 Patienten einer Gruppe mit institutionellem Interesse an der Substanz; kein Placebo-Arm; nicht außerhalb Russlands repliziert — die Ergebnisse sind vorläufig und hypothesengenerierend.

PubMed 18454096

Uchakina et al. (2008) — Immunmodulatorische Effekte bei Patienten mit Angst-asthenischen Störungen

Uchakina O.N. et al., 2008, Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 🧑 Menschen (klinische Beobachtung, Russland)

Diese Begleitstudie zur Zozulia-Studie untersuchte immunologische Parameter bei mit Selank behandelten Patienten. Angesichts der strukturellen Ableitung von Selank aus Tuftsin — einem Peptid, das bekannt dafür ist, die Aktivität von Makrophagen und natürlichen Killerzellen zu stimulieren — maßen die Autoren Zytokinprofile und Immunzellmarker vor und nach der Behandlung.

Die Selank-Behandlung war mit einer Normalisierung mehrerer Immunparameter assoziiert, die bei ängstlichen Patienten zu Studienbeginn dysreguliert waren, einschließlich T-Lymphozyten-Untergruppen und Zytokinspiegeln. Die Autoren schlugen vor, dass Selank eine duale anxiolytisch-immunmodulierende Wirkung ausübt, die potenziell für die Immundysregulation bei Angst- und Stressstörungen relevant sein könnte.

Einschränkungen: Derselbe kleine russische Studienkontext wie bei Zozulia et al.; Immunparameter variieren stark zwischen Patienten, und es existiert keine unabhängige Replikation.

PubMed 18577961

Kolomin et al. (2016) — GABAerge Genexpression im Rattenhirn

Kolomin T. et al., 2016, Frontiers in Pharmacology 🐀 Tiere (Ratten)

Diese Studie verwendete RT-PCR und Microarray-Analyse, um Veränderungen in der Expression von Genen zu quantifizieren, die GABA-A-Rezeptor-Untereinheiten, GABA-Transporter-Proteine und verwandte Scaffold-Moleküle im Rattenhirngewebe nach Selank-Verabreichung kodieren. Zwölf Ratten erhielten intranasales Selank; zwölf erhielten Vehikel-Kontrolle.

Selank bewirkte innerhalb von ein bis drei Stunden nach der Verabreichung statistisch signifikante Veränderungen in der Expression mehrerer Gene im GABAergen Signalweg. Die Expression von GABRA1, GABRA2 (kodierend für die alpha-1- und alpha-2-Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors) und des GABA-Transporters GAT-1 wurde alle beeinflusst. Entscheidend: Das Expressionsprofil unterschied sich von dem, das Diazepam in äquipotenten anxiolytischen Dosen erzeugt, was eine molekulare Grundlage dafür bietet, warum Selank die sedativen und abhängigkeitsinduzierenden Effekte klassischer Benzodiazepine möglicherweise nicht aufweist. Eine begleitende Analyse des hippocampalen Transkriptoms identifizierte nach einer Einzeldosis Veränderungen in 36 Genen, mit bemerkenswerten Effekten auf Gene des Orexin-Signalwegs (Hcrt), die für die Schlaf-Wach-Balance relevant sind.

Einschränkungen: Genexpressionsveränderungen bei Nagetieren sagen die humane Pharmakologie nicht direkt voraus; die Dosisextrapolation auf den Menschen ist nicht etabliert.

PubMed 26924987

Semenova et al. (2009) — Serotonin-Stoffwechsel im Rattenhirn

Semenova T.P. et al., 2009, Bulletin of Experimental Biology and Medicine 🐀 Tiere (Ratten)

Semenova und Kollegen untersuchten, wie Selank den Serotonin-Stoffwechsel (5-HT) in Ratten beeinflusst, deren Serotonin-Synthese mit para-Chlorphenylalanin (PCPA) pharmakologisch abgereichert worden war. Das PCPA-Modell erzeugt einen Serotonin-verarmten Hirnzustand, der es Forschern ermöglicht zu prüfen, ob eine Substanz den 5-HT-Umsatz wiederherstellen oder modulieren kann.

Selank verstärkte den 5-HT-Stoffwechsel im Hirnstamm 30 Minuten nach der Verabreichung bei PCPA-vorbehandelten Ratten signifikant, während die Ausgangsverbindung Tuftsin unter denselben Bedingungen kaum Wirkung zeigte. Eine separate Studie derselben Gruppe zeigte, dass eine Einzelinjektion von Selank den 5-HT-Stoffwechsel im Hypothalamus und caudalen Hirnstamm für bis zu zwei Stunden aktivierte und die Lernleistung verbesserte — Befunde, die die serotonerge Modulation als Komponente des nootropischen und anxiolytischen Profils von Selank jenseits seiner GABAergen Wirkungen positionierten.

Einschränkungen: Die PCPA-Depletion ist ein künstliches Modell; kurzzeitige Serotoninmessungen im Nagetier-Hirnstamm spiegeln möglicherweise keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in der menschlichen 5-HT-Übertragung wider.

PubMed 19803361

Kolpakov et al. (2014) — Selank bei Alkoholentzugs-Angst (Ratten)

Kolpakov V.G. et al., 2014, Bulletin of Experimental Biology and Medicine 🐀 Tiere (Ratten mit Alkoholpräferenz)

Unter Verwendung einer selektiv auf freiwillige Alkoholpräferenz gezüchteten Rattenlinie (einem Modell der Alkoholgebrauchsstörung) induzierten die Forscher einen stabilen alkoholabhängigen Zustand und erlaubten dann den Entzug. Selank (0,3 mg/kg, intraperitoneal) wurde auf dem Höhepunkt des Entzugs verabreicht, und seine Wirkungen auf angstbezogenes Verhalten wurden im elevated plus-maze und im Open-Field-Test gemessen — die Standardtestbatterie für anxiolytisches Screening bei Nagetieren.

Eine Einzeldosis Selank normalisierte das Verhalten im elevated plus-maze bei sich im Entzug befindlichen Ratten vollständig und eliminierte die durch Alkoholentzug verursachte überschießende Angst. Der Effekt war mit Diazepam in klinisch relevanten Dosen vergleichbar, aber Selank erzeugte nicht die mit Diazepam gesehene Sedierung oder motorische Beeinträchtigung. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Selank bei der Behandlung von Angst während des Alkoholentzugs nützlich sein könnte, erkannten jedoch an, dass dies eine humane Validierung erfordern würde.

Einschränkungen: Die Ergebnisse stammen aus einem spezialisierten Inzuchtstamm; Humandaten zu Selank im Alkoholentzug existieren nicht.

PubMed 24913576

Inozemtsev et al. (2016) — Synergie zwischen Selank und Diazepam unter chronischem Stress (Ratten)

Inozemtsev A.N. et al., 2016, Neurochemical Journal 🐀 Tiere (Ratten, chronisches mildes Stressmodell)

Diese Studie setzte Ratten einem Protokoll des unvorhersehbaren chronischen milden Stresses (UCMS) aus — einem gut validierten Modell der affektiven und kognitiven Abstumpfung, wie sie bei menschlicher Angst und Depression beobachtet wird — und testete dann Selank allein, Diazepam allein und die Kombination beider in subthreshold-Dosen. Die anxiolytische Wirksamkeit wurde im elevated plus-maze gemessen; die kognitive Leistung wurde in einer bedingten Vermeidungsaufgabe beurteilt.

Selank verstärkte die anxiolytische Wirkung einer subwirksamen Dosis Diazepam bei UCMS-Ratten und erzeugte eine synergistische Antwort, die übertraf, was jede Substanz allein erreichte. Selank allein reduzierte auch die Angst unter UCMS-Bedingungen bei einer Dosis, die bei nicht gestressten Tieren wirkungslos war, was auf eine Stresszustands-Abhängigkeit seiner Wirkungen hindeutet. Die Wechselwirkung war nicht einfach additiv, was auf komplementäre anstatt identische Mechanismen hindeutet.

Einschränkungen: UCMS-Modelle erfassen die humane GAD unvollständig; synergistische Benzodiazepin-Wechselwirkungen beim Menschen — einschließlich potenziell verstärkter Nebenwirkungen — wurden nicht untersucht.

PubMed 28280289

Berichtete Vorteile (aus der Forschung)

In der Zozulia-2008-Phase-2-RCT (n=62) erzeugte intranasales Selank signifikante Reduktionen der HAM-A-Angstwerte im Vergleich zum Ausgangswert mit Effektstärken, die mit dem Benzodiazepin-Vergleich (Medazepam) vergleichbar waren, aber ohne Sedierung oder kognitive Beeinträchtigung.
In Nagetier-Open-Field- und elevated-plus-maze-Studien reduzierte Selank bei Dosen von 100–300 µg/kg IP angstbezogenes Verhalten, ohne die lokomotorische Aktivität zu beeinträchtigen, konsistent mit einem anxiolytischen statt sedativen Mechanismus.
Selank regulierte in mehreren Studien die BDNF-Expression im Hippocampus und präfrontalen Kortex von Ratten hoch, was auf einen potenziellen neuroprotektiven und pro-kognitiven Effekt unabhängig von der Angstreduktion hindeutet.
In Nagetierstudien stabilisierte Selank den Enkephalin-Stoffwechsel durch Hemmung von Enkephalinase-Enzymen und bietet damit einen potenziellen Mechanismus für anhaltende anxiolytische Effekte und Stimmungsmodulation.
In Rattenmodellen von erlernter Hilflosigkeit und chronischem mildem Stress schwächte Selank depressionsähnliches Verhalten ab und stützt damit sein breiteres anxiolytisch-antidepressives Profil bei Nagetieren.

Nachteile und Bedenken

Die einzige veröffentlichte humane RCT (Zozulia 2008) rekrutierte 62 Patienten über 14 Tage — viel zu klein und zu kurz, um Wirksamkeit oder Sicherheit für eine psychiatrische Indikation zu charakterisieren; es existiert keine unabhängige Phase-3-Studie.
Alle humanen Studiendaten stammen aus denselben russischen Instituten (Institut für Molekulargenetik und andere), die Selank entwickelt und vermarktet haben; es wurde keine unabhängige Replikation durch unabhängige Gruppen in englischsprachiger Literatur veröffentlicht.
Nur in Russland für spezifische Angst-Indikationen registriert; nicht von der FDA, der EMA oder einer entsprechenden Behörde zugelassen. Außerhalb Russlands ausschließlich als Research Chemical verkauft.
Die in Studien verwendete intranasale Verabreichungsroute hängt von der korrekten Nasenschleimhaut-Absorption ab — die DIY-intranasale Verabreichung von Graumarkt-Peptidlösungen verfügt über keine verifizierten Bioverfügbarkeitsdaten außerhalb des klinischen Settings.
Langzeiteffekte auf das GABAerge System, die HPA-Achse und die BDNF-Signalgebung durch chronische Anwendung sind unbekannt; Wechselwirkungen mit verschriebenen Anxiolytika oder Antidepressiva wurden nicht untersucht.
Peptidreinheit und -konzentration in kommerziell bezogenen Selank-Lösungen sind nicht verifiziert; das im Zozulia-Versuch verwendete Nasenspray war eine pharmazeutisch hochwertige 0,15%ige Formulierung, hergestellt unter GMP-Bedingungen.

Dosierungen in Studien

Das Folgende spiegelt wider, was Wissenschaftler in veröffentlichten Studien tatsächlich verabreicht haben; es handelt sich nicht um eine Empfehlung für die Anwendung am Menschen.

Zozulia 2008 Phase-2-GAD-Studie (Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova): Selank 0,15%iges Nasenspray, 2 Tropfen pro Nasenloch 3-mal täglich (gesamt ~2100 µg/Tag) über 14 Tage bei Patienten mit generalisierter Angststörung.
Anxiolytische Nagetierstudien (Semenova et al., mehrere Publikationen in den 2000ern): Selank 100–600 µg/kg intraperitoneal oder intranasal bei Ratten und Mäusen, Einmal- oder wiederholte Verabreichung, in Open-Field-, elevated-plus-maze- und Stressmodellen.
Nagetier-BDNF-/neurotrophische Studien (Inozemtseva et al.): Selank 300 µg/kg IP täglich über 5–14 Tage bei Ratten, mit Sammlung von hippocampalem und kortikalem Gewebe für BDNF- und mRNA-Analyse.

Diese Dosen stammen ausschließlich aus veröffentlichter Forschung. Für die Anwendung von Selank am Menschen außerhalb des russischen klinischen Programms wurde keine sichere oder wirksame Dosis etabliert, und Selank ist von der FDA, der EMA oder entsprechenden Behörden nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen.

Sicherheit und Einschränkungen

In Tierstudien zeigt Selank ein sauberes akutes Sicherheitsprofil: Es wurde keine letale Dosis ermittelt, es beeinträchtigt die motorische Koordination bei anxiolytischen Dosen nicht, und in chronischen Dosierungsexperimenten wurde kein Entzug oder keine Toleranz beobachtet. Russische klinische Forscher berichten über eine gute Verträglichkeit bei Patienten. Allerdings stammen alle humanen Sicherheitsdaten aus kleinen Studien, die von denselben Gruppen durchgeführt wurden, die die Substanz entwickelt haben — dies sind keine unabhängigen regulatorischen Bewertungen, und eine 62-Patienten-, 14-tägige Studie ist viel zu klein, um das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu charakterisieren.

Die Behauptung „keine Benzodiazepin-Nebenwirkungen" ist angesichts des distinkten GABAergen Profils von Selank in Tiermodellen plausibel — weniger Sedierung, weniger motorische Beeinträchtigung, keine konditionierte Platzpräferenz —, stammt aber von den Entwicklern selbst und bedarf einer unabhängigen Replikation, bevor sie als etabliert gelten kann. Ob sich der Vorteil bei Nagetieren auf den Menschen übertragen lässt, ist unbekannt.

Die intranasale Verabreichung (die in Russland zugelassene Route) liefert das Arzneimittel direkt an das Gehirn, indem sie den hepatischen First-Pass-Metabolismus umgeht; die subkutane Injektion — die Route, die in der Graumarkt-Anwendung üblich ist — hat eine andere und unvollständig charakterisierte Pharmakokinetik beim Menschen. Online als „Selank" verkaufte Produkte bieten keine Garantien für Reinheit, Sterilität oder korrekte Sequenz. Die Selbstverabreichung wird durch keine unabhängige klinische Evidenz unterstützt.

Quellen

Zozulia A.A. et al. "[Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic selank in the therapy of generalized anxiety disorders and neurasthenia]." Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2008;108(4):25–34. PubMed 18454096
Uchakina O.N. et al. "[Immunomodulatory effects of selank in patients with anxiety-asthenic disorders]." Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2008;108(5):71–5. PubMed 18577961
Kolomin T. et al. "Selank Administration Affects the Expression of Some Genes Involved in GABAergic Neurotransmission." Frontiers in Pharmacology, 2016. PubMed 26924987
Semenova T.P. et al. "[Comparison of the effects of selank and tuftsin on the metabolism of serotonin in the brain of rats pretreated with PCPA]." Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 2009;72(4):6–8. PubMed 19803361
Kolpakov V.G. et al. "Efficacy of peptide anxiolytic selank during modeling of withdrawal syndrome in rats with stable alcoholic motivation." Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2014;157(2):202–4. PubMed 24913576
Inozemtsev A.N. et al. "Peptide Selank Enhances the Effect of Diazepam in Reducing Anxiety in Unpredictable Chronic Mild Stress Conditions in Rats." Neurochemical Journal, 2016. PubMed 28280289